生物科研丨2017年度十大最佳论文出炉!

-回复 -浏览
楼主 2019-06-17 12:32:12
举报 只看此人 收藏本贴 楼主

生物探索
编者按

千呼万唤始出来!在Nature、Science杂志的2017年盘点结束4个多月后,Cell终于推出了“Best of Cell 2017”合集,共包括10篇论文、4篇综述以及7篇Snapshots。本文为大家介绍入选该盘点的十大最佳论文。





1#Cell人工智能又厉害了!构建最大规模的“神经-行为”蓝图


Mapping the Neural Substrates of Behavior




人类大脑有860亿个神经元,果蝇只有约10万个神经元,因此科学家们热衷于选择果蝇作为研究行为神经学的模式动物。然而,即便是果蝇,记录支配飞行、行走、求偶等行为的神经回路也是繁杂而沉重的任务。


2017年7月13日发表在Cell杂志上的这项研究中,来自霍华德休斯医学研究所的科学家们借助于人工智能(AI),投入40万只果蝇,分析1000亿个注解,耗时6年完成了一个史诗级别的项目——创建了成年果蝇整个大脑神经回路图谱,并将这些回路与特定的行为对应起来。


这一研究规模空前、处理数据量超乎想象。业内很多学者将这一图谱评价为“金矿”,认为它为后续研究提供了很好的基础。


2#Cell别怪夜猫子自制力差,他们可能是基因突变了!


Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder



2017年4月6日发表在Cell杂志上的这项研究中,洛克菲勒大学的研究人员发现,基因CRY1的突变减慢了体内的生物钟。携带这种“夜猫子”突变的人比大多数人有更长的昼夜周期,这使得他们保持清醒的时间被推迟。


事实上,认为自己是夜猫子的人经常被诊断为睡眠相位后移综合症(DSPD)。这类人的24小时睡眠-觉醒周期(sleep-wake cycle)会被推迟,使他们在大多数人睡着很久以后还能保持精力充沛。


当对DSPD患者的DNA进行检测时,研究人员发现,名为CRY1的基因发生了突变。研究中,科学家们还分析了DSPD患者家庭中的其他成员,并发现有5名亲属也携带了CRY1基因的突变。


随后,他们又考察了来自世界各地的大型遗传数据库,以确定CRY1突变的流行程度。通过与土耳其研究人员合作,他们发现了几十名携带CRY1突变的土耳其人。


最后,在搜索了更大的遗传数据库后,研究小组估计,在非芬兰人的欧洲血统中(non-Finnish European descent)每75人就有1人(one in 75 people)携带至少一个拷贝的DSPD突变。特别值得一提的是,DSPD突变是显性的,这意味着只携带一个拷贝也可能会导致睡眠障碍。


3#Cell让癌症免疫疗法更精准


Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses



2017年5月4日,发表在Cell杂志上的两项独立研究描绘了围绕肿瘤的免疫细胞明细图(Detailed maps)。这些重要的发现有望帮助判断开始癌症治疗的最佳时间,进而开发出更精准的癌症免疫疗法。


在题为“Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses”的论文中,来自美国的一个科学家小组对肺癌进行了研究,结果发现,早期肿瘤也会扰乱免疫细胞的活性。


论文的通讯作者Miriam Merad说:“我们发现,免疫细胞在肿瘤形成非常早期时就开始功能失调了,但癌症免疫疗法通常在患者病情复发和癌症晚期时才被使用。我们希望倡导在癌症的更早阶段开始使用免疫治疗,以免为时过晚。”


具体来说,Merad的研究组调查了28名早期或晚期肺腺癌患者的肿瘤样本和正常组织。结果发现,1期肿瘤(Stage 1 tumors)已经显示出大量抑制性巨噬细胞和T细胞的聚集,以及NIK细胞的损耗。这些肿瘤通常是通过手术切除,虽然它们预后良好,但仍有25%的患者复发。


Merad说:“在这一研究中,我们鉴定出了很多免疫抑制变化。我们对这些结果感到非常兴奋,因为我们相信,与在肿瘤体积更大时释放免疫攻击相比,在肿瘤很小的阶段就靶向肿瘤细胞,清除所有肿瘤细胞的机会更大。”


4#Cell报道大麻素受体的结构生物学研究结果


Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1



人源大麻素受体(human Cannabinoid Receptor 1, CB1)是人的中枢神经系统中表达量最高的G蛋白偶联受体(GPCR),也是治疗疼痛、炎症、肥胖症以及药物滥用的潜在靶点。然而,由于长期以来缺乏CB1的结构信息,基于CB1的药物研发并不顺利。


在这篇Cell论文中,包括中国科学家在内的国际研究小组解析了CB1-AM6538复合物2.8埃分辨率的晶体结构。该晶体结构揭示了CB1中拮抗剂小分子AM6538复杂的疏水结合口袋。AM6538非共价的紧密结合模式使其具备了成为长效缓释药物分子的巨大潜力,该特性也是治疗成瘾障碍药物的基本要求。此外,通过基于CB1的三维结构的分子对接及动力学模拟分析,研究人员还获得了不同类型的小分子激动剂与CB1的结合方式,揭示了配体小分子与CB1相互作用的一些新模式和新见解。


总结来说,该研究揭示出的CB1的三维精细结构对设计更加特异和副作用更小的拮抗剂类药物具有极大的推动作用。


5#Cell干细胞里程碑!科学家首次培育出人猪嵌合体胚胎


Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells



2017年1月26日,发表在Cell杂志上的这项研究中,来自Salk研究所的科学家小组借助“魔剪”CRISPR技术首次成功培育出了人-猪嵌合体胚胎。


培育嵌合体胚胎分为两个阶段。首先,利用CRISPR技术删除猪胚胎内形成器官的关键基因,创造遗传“空位”;其次,把人类诱导多能干细胞注入猪胚胎内。


具体来说,研究人员将人类诱导多能干细胞与猪的胚胎相结合,然后将这些嵌合体胚胎植入代孕母猪体内后,让这些胚胎发育仅3周或4周,以检查人类细胞是否发挥了作用。研究中,他们共将超过2000个人猪嵌合体胚胎植入到41只代孕母猪体内,一个月后,有186个胚胎存活。然而,许多胚胎远小于正常胚胎,似乎长得更慢。


值得一提的是,科学家们共使用了3种不同状态的诱导多能干细胞。结果显示,中间态多能干细胞(intermediate hPSC)最适合形成嵌合体。


该研究的通讯作者 Juan Carlos Izpisua Belmonte表示,这是干细胞研究领域的一个里程碑。该研究的最终目标是在动物体内培育出可供移植的人类细胞、组织和器官。


6#Cell溶瘤病毒能让癌症免疫疗法更有效


Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy



目前,如何扩大能够获益于癌症免疫疗法的患者群体是这一领域最热门的研究方向之一。免疫联合疗法被很多人认为是解决这一难题的最终手段。2017年9月7日,Cell杂志上发表的这篇论文带来了一个“好消息”。在一项涉及21名患者的1b期临床试验中,研究人员测试了PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒T-VEC联合疗法的安全性和有效性。结果表明,Keytruda+T-VEC联合治疗的缓解率(response rate)为62%,可能比单独使用其中任何一种疗法效果都好。


具体来说,试验中,患者肿瘤间隔3周被注射了两次T-VEC。从第6周开始,患者每两周接受Keytruda治疗,同时接受额外的T-VEC注射。结果显示,在第6周时(2次T-VEC治疗后,Keytruda治疗开始前),大多数肿瘤被浸润了T细胞。在第30周时,T细胞依然保留在这一区域,但大部分肿瘤细胞消失了。


参与这一1b期多中心试验的21名转移性黑色素瘤患者总缓解率为62%,这意味着他们的肿瘤缩小了。其中,三分之一患者为完全缓解,意味着他们的肿瘤已无法被检测到了。这一联合疗法的缓解率比单独使用Keytruda或T-VEC治疗的预期缓解率(通常约为35%-40%)要高得多。


让人欣喜的是,除了有效性的提升,Keytruda+T-VEC联合治疗的副作用也没有比单独使用其中一种药物带来的副作用更糟,包括疲劳寒颤(fatigue chills)和发烧。


7#Cell对抗寨卡病毒感染的mRNA 疫苗


Modified mRNA Vaccines Protect against Zika Virus Infection



2017年3月9日,发表在Cell杂志上的这篇论文中,疫苗开发人员通过注射编码病毒蛋白质的合成信使RNA成功帮助小鼠抵抗了寨卡病毒。论文的共同通讯作者Giuseppe Ciaramella说:“寨卡病毒会将它们的RNA注入细胞质中,然后‘劫持’细胞的翻译机制来产生抗原。我们的mRNA疫苗能够让细胞做同样的事情。”


具体来说,这种疫苗包含了用于编码2种寨卡病毒蛋白质的RNA,当疫苗RNA进入小鼠细胞后,核糖体会利用它来构建对应的蛋白质。这两种蛋白质不能感染任何其它细胞,但它们足以让小鼠免疫系统学会识别寨卡病毒,建立免疫力。


事实上,由于寨卡病毒可以进入大脑,因此,研究人员一直在犹豫是否要使用减毒的寨卡病毒让机体产生免疫力。一些科学家担心,减毒的病毒可能仍会对大脑造成一些损伤。可喜的是,RNA疫苗可以解决这一担心,因为RNA不会到达大脑。


除了这一点,使用RNA疫苗的另一个关键优势在于它们的可变性。生物学家在改变RNA链方面已有很多经验,这使得定制RNA疫苗更加容易。


8#Cell帕金森病竟然是肠道微生物作怪?


Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease



肠道菌群已经成为近年来最火爆的研究领域之一。在这篇论文中,来自加州理工学院的科学家们首次证实肠道细菌和帕金森病(PD)之间的功能联系。研究表明,肠道菌群的组成变化,或是肠道细菌本身的改变,都可能对帕金森病中运动能力的恶化产生极大影响。


作为第二常见的神经退行性疾病,PD在全世界范围内影响着1000万人,其症状主要包括震颤、步行困难、大脑黑质中多巴胺能神经元的缺失、大脑和肠内的细胞出现α-突触核蛋白(α-Syn)的聚集、脑内出现炎症分子等等。此外,75%的PD患者都出现了胃肠道功能异常,其中最主要是便秘。


由于胃肠道问题通常在运动症状出现之前就已经发生了,因此,研究人员推断肠道微生物可能是导致PD的罪魁祸首之一。


为了证实这一猜想,研究人员使用了过表达α-Syn并表现出帕金森症状的小鼠。其中,一组小鼠具有复杂的肠道菌群;另一组则为无菌小鼠(在完全无菌的环境中繁殖,因此缺乏肠道细菌)。通过测试两组小鼠的运动技能,研究人员发现,无菌小鼠的表现明显优于具有完整微生物组的小鼠;同时,帕金森病的典型症状在无菌小鼠中都消失了。基于这些结果,科学家们确定,肠道菌群在帕金森病症状中扮演着重要角色。【详细


9#Cell证明“辟谷”能治糖尿病


Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven b-Cell Regeneration to Reverse Diabetes



“辟谷”源自道家养生中的“不食五谷”,是古人常用的一种养生方式。很多人认为“辟谷”仅仅是古人对“不食五谷,吸风饮露”的仙人行径的想象与向往,但现今越来越多的研究却为“辟谷”找到了有益健康的科学依据。2017年2月23日,Cell杂志报道的一篇来自美国南加州大学的研究表明,模仿空腹效果的节食方式能促进生产胰岛素的胰腺细胞的再生,在小鼠中减轻1型和2型糖尿病的症状。


具体来说,该研究证实,每周四天空腹禁食的小鼠在糖尿病方面有显著的扭转(即使在疾病晚期的小鼠中也是如此),它们恢复了健康的胰岛素生产,降低了胰岛素抵抗,并表现出了更稳定的血糖水平。


机制探索表明,模拟空腹的饮食策略在成年小鼠中开启了通常只在胚胎小鼠胰腺发育时活跃的基因。这些基因促进一个被称为neurogenin-3的蛋白质的生产,最终产生了新的、健康的、能生产胰岛素的β细胞。


10#CellDNA损伤期间,基因转录会发生什么变化?


UV Irradiation Induces a Non-coding RNA that Functionally Opposes the Protein Encoded by the Same Gene



当DNA受到损伤时,细胞会激活相关的基因来修复损伤,并减缓很多其他基因的转录。2016年,英国Francis Crick研究所的Jesper Svejstrup及其同事们鉴定出了紫外线诱导DNA损伤后(after UV-induced DNA damage)与转录相关变化有关的一些因素(factors associated with transcription-related changes),包括ASCC3(该基因编码了参与调控基因表达的蛋白)的转录。


在2017年2月23日发表于Cell杂志上的这篇论文中,Svejstrup等发现,正常情况下较长的ASCC3转录物(transcripts)会在DNA受到损伤后变得更短。而敲除短的ASCC3转录物(在紫外线照射后产生的)会阻止细胞恢复正常的转录水平。“如果没有短的ASCC3转录物,细胞就不再能对DNA损伤做出正确的反应,并且会死亡。”Svejstrup解释道。


不过,对于短版的ASCC3转录物是如何帮助修复损伤的,科学家们还未找到答案。


参考资料:1)Best of Cell 2017

2)Study identifies 'night owl' gene variant

3)刘志杰课题组在《Cell》报道大麻素受体的结构生物学研究结果

4)More evidence that Zika mRNA vaccines can stop viral replication in mice

5)What happens to gene transcription during DNA damage?

6)Noncoding RNA Helps Cells Recover from DNA Damage

责编:悠然

End


附:简单3步做出CNS级信号通路图


导语

投稿人常常对着CNS上一些美美的信号通路图,望“图”兴叹,不知从何下手,今天麦子就教你如何用简单的PS功能,做出你垂涎已久的信号通路图。

 

常常看到别人家的通路图是这样的,简约利落:



Claassens,N.J., Sousa, D.Z., dos Santos, V.A.P.M., de Vos, W.M., and van der Oost, J.(2016). Harnessing the power of microbial autotrophy. Nat Rev Micro 14,692–706.


这样呆萌的:



Arash, E.H.,Song, K.M., Song, S., Shiban, A., and Attisano, L. (2014). Arhgef7 promotesactivation of the Hippo pathway core kinase Lats. The EMBO Journal 33,2997–3011.


还有这种高大上的:


Green,D.R., and Levine, B. (2014). To Be or Not to Be? How Selective Autophagy andCell Death Govern Cell Fate. Cell 157, 65–75.


然而,自己明明也是读了很多文献,做了很多实验,写了一篇气势磅礴的文章,想往心仪的高分杂志投,但是该做通路图时总是做不好,好不容易投出去了,编辑和审稿人还挑这挑那让你改图,改的好烦……

别急,掌握好方法,清晰明了、配色简洁淡雅的通路图,我们自己也能掌握哒。


作图,投其所好很重要(杂志要求)


作图之前先看看你要投的杂志对图片要求,每家的要求是不太一样的,要是没看要求就兴冲冲画好,就像考试没看问题就答卷子!那些要求详细丰富,包括文件格式、图片的尺寸、分辨率、图中文字的字体字号、线条的粗细等等,像CNS这类傲娇的大佬们还会挑剔颜色,像什么不要乱打阴影、不要用阴文(有色背景上的白色文字)、灰度不要低于20%不要高于80%……这要等到修稿阶段被挑刺,想想都蛋疼。所以耐心还是要的~


动手之前最好把整理好的杂志图片要求打印出来,放在手边随时看着,不然后面也会一步一个坑。


比如,《Cell》的网站就对稿件图片的要求做了说明:


1.尺寸:杂志一页纸的大小是8.5x 11 inch,任何图片不能超过这个尺寸。宽度:Cell的版式是分2栏,允许3种标准宽度:1栏是85 mm;跨1.5栏就是114 mm;跨2栏要174 mm。

2.文字:任何文字的字体都要用Helvetica或Arial。

3.清晰度:彩图分辨率至少要300dpi(像素/英寸),黑白图500 dpi,线描图要达到1000 dpi。

4.颜色:彩图要用RGB编码。

5.格式:初稿要用tiff或pdf格式,也接受jpeg或eps文件,图片尽量小,1~2MB,PDF文件不应超过3 MB;终稿要用高清tiff或pdf文件,每个图片不超过20MB。用微软作图的同学,比如Word、Excel、PPT,都请转换成PDF。AI(Adobe Illustrator)只能用于Leading Edge专栏。

6.其他:应用图层的话,保存的时候要合并成一层。


选择合适的软件(树立修图意识)


在投稿各阶段中,最繁琐的莫过于修改,投稿的不同阶段会有不同的要求,初稿交上去要用小图,评审、修改过程中要对原图进行或大或小的改动,最终交稿的时候又要求高清大图或矢量图。这是一个很繁杂的过程。这就要求我们作图的时候,就具备有修稿意识。


PS的好处就是能从容应对每个阶段的要求,画图的时候精雕细琢;而修改阶段,无论多复杂的图、多大的改动,它都能把化繁为简,把大手术变成微创手术;最后输出图片时还能按要求调整文件格式和大小。所以PS是一个值得推荐的工具。


就酱紫,准备开工,我们以其中较为复杂的为例



PS的精髓是分层——最下面的是背景层,像一块裸地;再上一层是灰色的圆形箭头和灰白色方框,它们把蛋白复合体或逻辑上有关联的几个反应整合到一起,像在土地上建设的学校;再上一层是圆形、方框表示的各种蛋白质、细胞器和其他七七八八的东西,还有箭头、线条表示的反应通路,像学校里捣蛋的我和你。


第一步:最底层的圆形箭头制




  1. 新建图像




打开Photoshop,Ctrl+N就得到这个新建图像的窗口,依次填好文件名和宽度,高度大概填一下,不超过纸面长度就好,反正填大了将来可以切,填小了还可以扩展。分辨率,我们是要做彩图,最少300 dpi,不过填高一点也好,毕竟填大了到时候要改小也方便,填小了再往大改就会模糊。


颜色模式,默认就是RGB,是网络图片的颜色模式,注意拉下来可以看到CMYK,这是印刷用颜色模式。咱又不是搞美术的,我就不详细解释它们的区别了,只是有些杂志会要求用CMYK,比如说《Science》,我们知道在哪找到这个模式就好了~要是新建的时候选错了,之后也可以在菜单栏的“图像→模式”里找到。


2.按逻辑分层


这里再稍微解释一下层的概念。上面我们拆解示例图的时候有三层,这三个层是我们脑中的概念;下面在PS中操作的“图层”,是指每个东西各自属于一个图层,包括每个箭头、每个方或圆的框、每段文字,都是一个个独立的图层。最后可以把有逻辑关联的几个图层同时选中,按Ctrl+G建立图层组,变成我们脑中的那三个大层,就像我们熟悉的文件夹的归类方式。


独立图层是为了方便修改,组成图层组为了方便管理。





第一层背景,用油漆桶填上颜色。在这里我们是临摩别人的图,所以可以把《Cell》的那张示例图也打开,用吸管工具到示例图里吸取背景色来填到我们的图里。


第二层就要新建图层:



在界面的右下角有图层选项卡,点右下角的小框。建好后双击图层名字来重命名。如果没有看到图层选项卡,就从“窗口→图层”调出来。


3.画出图中的各种元素


刚才说第二层是灰色的圆形箭头和灰白的方框,我们就画圆形箭头吧,因为这个箭头里要用一些应用较广的工具,其中最重要的一个是图层蒙版,这也是让后续的调整或修改变简单的关键之一。



先点击工具栏的画笔,设好大小、硬度、颜色等参数,硬度是指笔画边缘精确还是模糊,100%是精确,硬度越小越模糊;再点选椭圆工具,注意上面的选项,要选中间的路径。旁边两个你也可以试试是什么效果,以后会用到哒~


画的时候按住Shift键就可以得到正圆。





画出来后大小不满意可以按Ctrl+T,通过上面的参数进行调整,主要是调W(宽)和H(高)的百分比,调好就回车确定。调好位置和大小后,记下左边X和Y 值。





工具栏找到路径选择工具,回到刚才画的椭圆,在线条(也就是路径)上右击,描边路径,选择刚才设置好的画笔。


然后再新建图层,在刚才选椭圆工具的位置右击,选多边形工具画个三角形,放在合适的位置,旋转角度也是通过Ctrl+T,在左上边的X和Y栏输入刚才记下的数值,这时三角形的旋转中心就是刚才的圆心。


调好位置后,再次选择路径,右击填充路径,填上和圆形一样的颜色,得到如下效果:



三角和圆傻傻分不清?图层蒙版登场了~



还是在图层那个地方,先选中圆形那个图层,之后创建蒙板并选中它。



先选左上边的选框,在图中圆和三角交叉的地方画一个框。然后在刚才选油漆桶的地方右击,选渐变工具。然后在选框里面画一下,就会有神奇的事情发生~

渐变得不满意的话还可以点击上边的渐变条带,得到下面的对话框





在打开的对话框里拖动这些小锚点,或双击进去改变颜色和透明度,回到选框里随便画,画到满意为止。不过你怎么改都只有黑色和白色,这就是蒙版的特性,黑色会把图层相应位置的内容遮住,而不是直接擦除,白色对应的部分则显示出来~这意味着,只是视觉效果改变了,而原图没有变化,将来遮得不满意,还可以再让它显示出来。





然后因为圆和三角是一个整体,所以又到图层那里把两个都选中,然后点左下角的链接图层,以后用右图中的移动工具移动图层位置时,就是两个一起移动了~而且再用Ctrl+T调整形状、大小,也是两个作为整体一起调。而且这两个层就可以用到上面提到的Ctrl+G创建图层组进行管理。


第二步:其他零碎小部件制


作通路图要用到的工具并不多,下面3个工具稍微展示一下,你就可以用它们自己把整个图画出来了。


1.文字





选文字工具,然后在上面设好要用的字体、字号、颜色、对齐方式等,然后在画面上拖出一个文本框,输入文字。这时候,PS会自动创建一个文字图层。


2.选区


选区也是限定加工范围的一种方法。刚才用过的路径,也可以用路径选择工具右击创建选区,让选框的形态更丰富。传说中的抠图也是选区的升级,这里就不讲了。




新建图层,放在刚才的文字图层下面。然后用椭圆选框画一个圆,再用渐变工具填色,一样可以像上面蒙版那样打开渐变调色框,这回可以选彩色了~上边渐变方向选的是径向渐变。填好颜色后再到椭圆选框上右击,选择描边,在弹出的框中设好笔画粗细和颜色,就可以得到示例图里的效果。

然后把文字图层和椭圆图层也创建一个组。


3.箭头



新建图层,在刚才选椭圆的地方右击,选直线,然后在上面的下拉框中设好箭头的方向和形状。宽度和长度是指箭头相对于箭身的大小,箭身就在旁边的粗细那里设置。然后在画布上拖出来就可以了。最后用左边的图层移动工具拖到合适的位置。其他零部件就以此类推了。


第三步:功德圆满——保


这是最后一个重点,一不小心会功亏一篑的。




保存的时候下拉框里有很多种格式可选,杂志们常用的JPEG、PDF、TIFF、EPS等等都有,不过在作图阶段,千万不要存成JPEG!否则刚才那些图层会全都合成一个层,下次打开就改不了了。


JPEG是最终稿,提交的时候用。但哪怕在最后,保存JPEG之前,一定要另外存一个可以保留图层的版本!其实默认的PSD格式就不错。


如果选了TIFF,文件可能会比较大,在接下来的一个对话框中,许多杂志会推荐选LZW。




好了,这幅宏伟壮观的自噬通路图,重点就这么多。



其他各种形状都是工具栏里小工具们的花样组合,自己随便玩一玩,你就有一幅属于自己的通路图了~只要举一反三,任何美图也就都不再话下了。还等什么?赶紧去试一试吧!


作者:解螺旋·麦子

来源:解螺旋·医生科研助手

扫描二维码,关注华春

更多好文章,更多精彩


我要推荐
转发到