光声显微成像,生物医学领域的研究热点

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楼主 2019-05-14 14:48:30
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作者:陈重江  杨思华  邢达

华南师范大学生物光子学研究院激光生命科学研究所暨激光生命科学教育部重点实验室


光声成像是近年快速发展起来的一种无损生物医学影像技术。它基于光声效应利用短脉冲光源,作为激发源照射生物组织,生物组织吸收光能以后产生光致超声信号,携带组织光学吸收信息的超声信号被接收后,利用成像算法反演出生物组织吸收结构的可视化图像。光声成像结合了光学成像与超声成像的优点,成为介于光学成像与超声成像之间的关键成像技术,在生物医学影像诊断领域呈现出广泛的应用前景。


光声显微成像技术是光声成像技术中重要的一部分,在近几年得到了快速的发展光声显微成像技术通过类似于光学共聚焦成像的点激发模式来提高成像分辨率并引入超声成像技术的成像算法因而可以跨越目前光学显微镜在成像深度上的限制成为当今生物医学领域的研究热点。



光声显微成像在血管生物学中的应用


血管是生物体的重要组成部分,遍布全身,为生物组织提供维持生命所需的养分。任何生物组织的病变都会导致血管结构及血管内物质成分的改变。因而,通过对血管成像可以解决很多生物医学上的问题。血液在可见光波段具有很高的吸收系数,因此,自光声成像技术应用于生物医学领域以来,大多都是致力于生物组织血管网络的成像,包括从血管网络的形态结构到血氧饱和度、血液流速,以及组织代谢等的功能成像。


目前,光声显微成像的分辨率可以达到亚微米尺寸,在微血管网络成像领域具有非常明显的优势。Zhang等将其应用于皮下微血管网络、脑皮层血管网络的成像等。血氧饱和度是生物体至关重要的生理参数,反映了机体氧代谢的状况。通常,病变组织区域的血氧饱和度会出现异常。Chen等将光声血氧饱和度的检测方法应用于急性一氧化碳中毒的小鼠模型中,可以准确反映出机体血液中的氧含量,为一氧化碳中毒诊断的临床应用提供了可能。血液流速是另一项反映生物体代谢功能的重要生理参数,正常组织与病变组织对氧及营养物质消耗的差异导致血液的流速不同,通过测量血液流速可反映机体的生理状态。


近年来,光声显微成像技术已经应用于肿瘤血管生长中不同调节因子作用过程的研究中,为血管生物学的研究提供了有力的技术手段。


图  (a)小鼠耳朵血管网络与(b)脑皮层血管网络、血氧饱和度的光声图像


光声显微成像在肿瘤疾病诊断中的应用


肿瘤的生长通常伴随着血管的无序增生,通过成像血管的形态及血管内物质的变化可识别肿瘤。受制于成像深度的限制,光声显微成像技术一般用于体表肿瘤检测,比如黑色素瘤(BCC)等。Zhang等早在2006年就已将光声显微成像技术应用于黑色瘤的检测中,为黑色素瘤的早期诊断提供了可能。Wang等使用光声及超声双模态成像系统活体检测黑色素瘤,基于血管形态及瘤体厚度等多参数来判断黑色素瘤的恶性程度,并提出了利用全光学光声/OCT双模态成像系统鉴别黑色素瘤及基底细胞癌(MM)的方法。


在肿瘤的诊断治疗中,前哨淋巴结活检是用以判断肿瘤是否发生转移的重要手段。然而,活检穿刺会给病人带来痛苦,为了减轻病人的痛苦,各种无损的淋巴结检查方法相继被提出,如超声、荧光等。光声成像具有高分辨率、高穿透深度,以及非侵入性,在淋巴结成像中别具优势。Kim等构建了光声/荧光双模态系统并对注入ICG的大鼠的淋巴结进行成像观察。ICG在淋巴结中的转移过程,结果验证了光声成像淋巴结及淋巴管的可行性。通过向小鼠体内注射金纳米粒子,观察纳米粒子在淋巴管中的聚集及转移过程,进一步验证了光声成像淋巴结的可行性。目前,光声成像技术在淋巴结检测上已经取得了初步的临床研究进展,如Alejandro等通过使用光声/超声双模态成像系统对乳腺癌患者的腋下淋巴结进行活体成像,加快了光声成像技术的临床转化进程。


随着肿瘤的发展癌细胞会通过微血管进入血液并进而转移到其他器官为了判断肿瘤的转移情况,通常需要抽取病人的血样进行细胞流式检测,这种有损检测的方法并不利于长期连续观察,尽管荧光等流式细胞检测方法可以实现活体连续检测,但荧光具有一定的细胞毒性,且荧光一般在可见光波段,穿透深度有限。Zharov等于2006年提出活体光声流式细胞仪技术实现了对金纳米粒子标记的癌细胞的在体检测在随后的实验中研究人员在接种过黑色素瘤的小鼠活体中观察到了黑色瘤细胞的转移。Wang等提出了可视化在体检测单个红细胞的含氧量及流动速度的方法,进一步推进了光声流式细胞术的发展。He等通过使用高速高分辨率光声显微镜观察到了黑色素瘤细胞,该方法可以可视化的记录癌细胞在微血管中的转移过程。



光声显微成像在皮肤诊断中的应用


皮肤是人体的重要组织器官,皮肤疾病的发生不仅影响其功能而且影响个人形象美观,给病人带来心理压力。光声显微成像非常适用于皮肤类疾病的检测。鲜红斑痣(PWS)被归类为一种良性的微血管畸形病变,其病损部位深入真皮层血管,易发于面部、手臂和颈部。出生时即发生,90%累及头部,特别是三叉神经分布区域。随着年龄的增长,皮肤颜色会逐渐加深进而导致皮肤增厚及结节,不会自行消退。


目前治疗PWS的方法主要有光动力(PDT)、脉冲激光治疗、同位素、冰冻等。这些方法的治疗方案及效果主要靠医生的经验判断并辅助病理切片加以分析,但是这种经验判断通常会导致多次反复的治疗,并不能达到好的治疗效果。光声成像对血管形态结构成像具有天然的优势。Dong等首次将光声显微成像技术应用于鲜红斑痣的诊断与治疗,现已取得初步进展。Aguirre等利用超宽带光声显微镜获得了皮肤的超精细结构并对比分析了正常皮肤与银屑病皮肤在结构上的不同。这些预临床应用及尝试推动了光声成像技术向临床的转变,为临床疾病的诊断提供了更加有效的手段。


图(a)手持光声扫描头;(b)银屑病皮肤病皮肤的光声图像;(c)正常皮肤的光声图像



光声显微成像在其他领域中的应用


光声显微成像技术现已扩展到眼科学的应用中,包括成像眼底视网膜血管、视网膜色素上皮层的色素分布,以及脉络膜血管网络等,用以诊断包括黄斑病变、糖尿病视网膜病变等。另外,神经活动时常伴随着生理参数的变化,通过光声显微镜实时成像血液中血红蛋白和血氧饱和度的变化可监测神经的活动情况,也可以直接利用光声成像的选择性吸收特性直接成像神经网络,这为神经行为活动的研究提供了新的技术手段。


在应用方面,光声显微成像目前主要用于体表问题研究中,包括皮肤肿瘤、血管畸形、脑皮层肿瘤等。光声显微成像技术的临床应用定位并不清晰,需要科研工作者进一步深入探索。

 

参考文献

陈重江,杨思华,邢达 光声显微成像技术研究进展及其应用[J]. 中国激光, 2018, 45(3): 307008

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