【专论】精准医疗时代新生儿遗传病临床干预面临的机遇与挑战

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楼主 2019-05-14 16:29:09
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本文刊于:中华儿科杂志, 2018,56(4) : 244-246

作者:王慧君 周文浩

单位:复旦大学附属儿科医院上海市出生缺陷防治重点实验室 复旦大学附属儿科医院新生儿科

精准医疗是指综合考虑基因组、生理状况、生活习惯、个人医疗史及生存环境等多种因素的共同作用,对疾病进行预防、诊断与治疗的新型医疗模式。精准医疗的目标是健康管理,可以提供更准确的预测、预防、治疗以及康复的解决方案。2015年初美国政府从国家战略层面提出"精准医疗计划",精准医疗迅速成为全球医学界关注的焦点。2015年2月习近平总书记批示科技部与国家卫生和计划生育委员会成立中国精准医疗战略专家组,制定了"精准医疗"战略规划,并将其纳入国家"十三五"重大科技专项。2016年3月中国科技部公布了"精准医学研究"国家重点专项,重点发展新一代基因测序技术、干细胞与再生医学、生物医学大数据分析、基因治疗等关键技术,以加快生物治疗前沿技术的临床应用,提高国民健康水平。


精准医疗时代,新生儿医学临床面临诸多的机遇与挑战。根据2012年原卫生部发布的《中国出生缺陷防治报告》(www.moh.gov.cn)统计,中国出生缺陷的发生率为5.6%左右。新生儿重症监护病房(NICU)诸多疾病存在遗传因素,15%~25%的围生期死亡由遗传相关疾病引起[1]。二代测序(next generation sequencing,NGS)技术为临床疑难遗传性疾病的诊断提供了有效手段。按测序目标序列的大小,可将NGS分为全基因组测序(whole genome sequencing,WGS)和靶向重测序。靶向重测序又可分为全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)、临床外显子组测序(medical exome sequencing,MES)、靶向疾病基因包(Panel)等。NGS技术的广泛应用,结合大样本的人群遗传数据库,越来越多的新生儿遗传性疾病被诊断。更重要的是,对于已有明确治疗方法的遗传病,明确的遗传诊断结果有助于早期诊断和治疗,可有效降低伤残率和病死率;对于缺乏有效治疗措施的遗传病,也有利于判断预后、试验新疗法,帮助患儿父母做出合理的医疗决策[2,3]


一、基因诊断:精准医疗的基础

2013年NEJM报道了WES在临床复杂疑难病诊断中的首次应用,揭开了采用NGS开展遗传病早期诊断的序幕[4],美国贝勒医学院Lupski教授评论其将改变未来儿科学和医学实践,将是新的"家族史",医生从基因组层面解决问题只是时间问题。2015年Kingsmore实验室报道[5]最快可在26 h内诊断新生儿遗传病,提示在NICU采用NGS技术进行快速诊断、优化临床决策成为可能。有数据显示,采用核心家系WES(Trio-WES)技术,71.9%的病例明确了遗传学诊断,根据分子病因其治疗方案发生了改变[6]。NGS的诊断率取决于表型和选择的检测方法,不同表型的诊断率相差甚远。就NGS检测方法的选择而言,核心家系WGS检测的范围最广,但最需要知识库的支持,价格比较昂贵;对表型特征缺乏的新生儿人群来说,核心家系WES应该是较合理的选择[7]。明确的临床表型信息是基因诊断的基础和出发点,应鼓励实验室与临床医师保持良好的沟通和密切合作,通过临床辅助检查和跟踪随访,共同解析基因型与临床表型的关系及疾病的发展。


NGS成本的快速下降,生物信息学分析能力的不断提升,越来越多的基因变异明确了与疾病表型的关系,从而不断推动新生儿科医师采用NGS技术协助临床诊断,因此,临床医师的遗传学素养显得尤为重要。有经验的新生儿科医师能综合考虑多种因素,对先证者的家族史、妊娠史、家庭社会生活环境进行全面了解,有效鉴别是否为遗传性疾病,从而提高NGS的诊断率,提高临床功效。尽管临床遗传学方面的培训日益增多,许多新生儿科医师并不熟悉基因技术在医疗领域的临床应用,针对性的遗传学知识的继续教育迫切需要。


二、个体化治疗:医疗决策的新方向

NGS为新生儿复杂危重病的早期确诊提供了可靠的技术平台,有助于尽早开展治疗干预,达到改善预后、降低疾病严重性的目的。以新生儿惊厥为例,许多既往认为罕见的遗传病因得到诊断,如吡多醇缺乏引起的惊厥,患儿通过补充大剂量的维生素B6即可从临床上得到很好的控制,其神经系统发育亦不受影响;如由于FBP1基因变异导致的果糖-1,6-二磷酸酶缺乏症,可表现为反复抽搐,一旦早期确诊,通过单纯的合理饮食治疗即可有效控制病情,避免严重后果。对于有感染的新生儿患者,早期NGS筛查可以发现多种通过常规手段不易识别的原发性免疫缺陷病。如IL10RA缺陷,该病为免疫失调性疾病[8],新生儿期常无特殊临床表现,当病情进展到出现炎症性肠病和严重感染阶段,往往失去最佳治疗时机。这些早期诊断的免疫缺陷病可通过脐血干细胞移植获得根治。上述例子只是冰山一角,除此之外,还有其他多种遗传性疾病,可以早期得到诊断和有效干预。


2017年以CRISPR/Cas9为代表的基因编辑技术在遗传病基因治疗的临床试验获得成功,严重地中海贫血、脊髓性肌萎缩症(SMA)、肾上腺脑白质营养不良等基因治疗的临床试验陆续开展,为严重致死性遗传性疾病的早期"根治"带来了曙光。基因治疗已经看到积极的结果,但相关问题有待严格的长期随访明确,例如其疗效是否长期持续是否会出现脱靶效应,开发安全有效的基因编辑工具将会是未来遗传性疾病个体化治疗的研究热点。


三、人工智能:临床创新的新机遇

精准医疗要求结合基因组学数据、个体表型数据及环境数据,建立综合全面的个人健康大数据库,为疾病的预防、诊断和疗效评价提供科学客观的依据。新生儿医学已经进入了一个医学数据大规模整合的时代,参考基因组学、微生物组、环境、行为、临床检验等各种信息、优化临床治疗已成为必然的趋势。人工智能在整理和管理数据上能带来很多帮助,IBM的超级计算机"沃森"系统已经具备了学习并分析已有的病历、治疗、用药等方面信息的能力。柔性电子器件在医学监测领域取得了突破,可以实现对生理指标(血压、呼吸、脉搏、体温等)和生理电信号(心电图、脑电图、肌电图信号等)等参数的监测。NICU有丰富的生理、影像、临床检验数据库,可以有助于影像学、脑电图、基因分析等自动报告系统的建立与优化。


算法的突破及数据洪流的爆发使在NICU几乎所有"人工智能"的想象都成为可能,临床医师作为实施精准医疗的主体需要具备更强的遗传专业和数据运用能力,才能对疑难疾病的诊疗驾轻就熟。


四、伦理冲突:NICU不可回避的话题

不难想象,随着人类可干预疾病的日益增多,势必将有越来越多的疾病进入新生儿筛查项目中来,从而将干预治疗窗口提前,遗传咨询将成为新生儿科临床实践重要的环节。在NICU涉及包括知情同意、错误的亲子关系以及基因检查结果对家庭成员影响等一系列共性的伦理问题。一份遗传病诊断报告可以影响新生儿现有和未来的临床管理,在遗传咨询过程中必须遵循有利、无伤、尊重、公平的伦理原则,尊重家长的自主权和文化观念,注意隐私的保护,在具体咨询过程中需保持开放性和非指令性态度。NGS真正作为新生儿筛查手段还面临着诸多困难[9,10]。例如患儿隐私的保护,对于那些尚缺乏有效治疗方法的晚发疾病,如成年起病或肿瘤等,家长可以选择不知晓,避免使整个家庭笼罩在未来不确定疾病的阴影下;再如在某些医疗中心,类似21三体和囊性纤维化的患儿可能会被列入不适合器官移植的对象等。因此,在我国尚缺乏完善的"基因权"立法的情况下,遗传信息的泄露可能会给个人造成终身的影响。


毋庸置疑,NGS可以为危重新生儿提供快速诊断、改善临床治疗结局,针对NGS应用于临床所引发的一系列伦理问题的有效破解,将极大推动NGS的临床应用。


新生儿精准医疗计划的实施需要更多具有创造力的生物学家、医务工作者、数据科学家、患儿家属等多方人员的参与。如何实现快速发展,在转化研究层面加强检测实验室-医疗机构-科研中心之间的深入合作,构建有层次、多组学、广范围的遗传性疾病防治机制的研发网络和体系;在临床实践层面应建立表型-基因型-临床干预的临床大数据决策系统,基于个体的遗传背景进行新生儿遗传性疾病的早期筛查和诊断,制定个体化的临床决策,改变传统均一化治疗方案,从而真正让患儿获益。


   参考文献(略)

    

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