《CJNM》重磅:药大王进欣团队合成新的治疗疼痛的丹参酮IIA衍生物

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楼主 2019-06-24 14:57:36
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今天,小编给大家介绍一篇关于疼痛的药化paper,个人觉得很赞~~看多了那种从某某植物中分离出来几个不知道有啥活性的化合物的文章,觉得这篇文章做的甚好~~目的明确,方法明确,结果明确,爽快!



                            


下载地址:http://cjnmcpu.com/EN/abstract/abstract5508.shtml



                        

                            

王进欣,女,理学博士,教授,博士生导师,研究领域:1、基于具有药用价值天然产物的新型心血管和精神疾病的治疗药物的发现。2、天然产物的全合成和结构优化研究。3、药物合成工艺研究。

    近年在国内外学术刊物SCI、SCI-E以及省级核心期刊已发表论文80余篇,其中以第一作者或通讯作者发表SCI论文50余篇,申请公开专利20余项,授权专利7项。获得2016年国家科技进步二等奖,获得2015年教育部自然科技进步一等奖、江苏省自然科技进步一等奖。


                           

疼痛一般是由疾病和受伤引起,但是当疼痛发展成为一种慢性状态时,疼痛本身就变成了一种难以忍受的疾病。目前,临床上使用的止痛药通常通过激活中枢系统的阿片受体发挥作用,通常都有严重的副作用,包括耐受差,成瘾性。因此,研究者们一直在寻找能够治疗慢性疼痛的新的药物靶点。

内源性大麻素系统(ECS)是一种新的治疗疼痛的系统,该系统涉及多个生理过程,包括感知疼痛,控制味觉,限制肿瘤细胞的生长和转移。虽然多种大麻素系统的兴奋剂被认为可以治疗疼痛,它们导致的各种精神方面的副作用让很多患者无法忍受。因此,寻找能够激活ECS系统但又不影响认知和运动机能的替代性策略很重要。

2-花生四烯酰甘油(2-AG)是一种内源性的大麻素,可以激活大麻素受体1 和受体2(CB1, CB2),2-AG下游有一种水解酶叫做单酰甘油水解酶(MAGL),很多研究证明抑制MAGL的活性可以上调2-AG的水平并且激活CB1和CB2。所以,抑制MAGL被认为是一种有希望的治疗疼痛的策略。

丹参酮IIA,是从丹参中提取得到的化合物,临床上经常被用于治疗炎症,心肌缺血,2014年,丹参酮IIA被证明是MAGL的潜在抑制剂,其与MAGL酶进行了计算机模拟。为了得到比丹参酮IIA更好的化合物,本研究设计并合成了一系列丹参酮IIA的衍生物。

MAGL的活性位点包括一个经典的催化三分子(Ser122-Asp239-His269),一个氧阴离子穴(Met123-Ala51),两个输水口袋。一些已知的MAGL化合物见图2,通过SAR分析已知的抑制剂,我们发现一个体积大的疏水性的芳香环及杂环对于抑制MAGL的活性来说是非常必要的。最新的研究报道了丹参酮IIA中含有芳香环及氢键受体,可以和已知的抑制剂一样占领MAGL的疏水区域并与MAGL形成氢键。但是,通过图3可以看出,丹参酮IIA的体积并不够大,不能很好的与MAGL结合,为了提高抑制MAGL的效果,我们设计了以下类型的化合物:(a)延伸了疏水区域 (b)考虑到吸收,我们将中间的连接部分改成了酰胺健。

在本研究中,我们设计并合成了一系列丹参酮IIA的衍生物,其中III3化合物的活性明显强于母核。


              



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