警惕低概率事件的发生:哪些靶向药物有治疗相关肺毒性?

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楼主 2020-10-11 14:22:35
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医脉通导读

靶向治疗是通过干预分子实体和/或生物通路进行治疗的一类药物。由于其机制更为精准,对正常组织的损伤也较小,相比化疗来讲占据很大优势。靶向药物的肺脏毒性较为罕见,但是有可能致命。所以充分了解靶向药物相关肺毒性是很有必要的。


靶向药物包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)、丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂、别构抑制剂及免疫检查点抑制剂等等。它们在不同恶性肿瘤和一些非恶性疾病中广泛应用。


总体来说,肺毒性的发生率不高。但是肺毒性发生率的范围应在考虑给予靶向药物之前,考虑风险受益比时充分考虑进去。


本篇文章将对靶向药物相关常见和罕见的肺毒性作出简要总结。


VEGF抑制剂


贝伐珠单抗


贝伐珠单抗是一种被FDA和CFDA批准的IgG1抗VEGF-A单克隆抗体,具有多个适应证。


其潜在的肺脏毒性包括肺栓塞和呼吸困难、肺出血(PH)、间质性肺炎(ILD)等。


总的来说,化疗基础上增加贝伐可以升高致死性不良反应(AE)风险,尤其在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中联合紫杉+铂时。


但是发生率还是比较低的。联合贝伐PH发生率为1.3%,肺栓塞概率为0.7%。


既往Ⅱ期临床结果表明鳞状NSCLC与致死性PH发生相关,贝伐改善了鳞癌患者的总生存(OS),但是出血风险从0.7%上升至4.4%。


研究表明咯血和PH总体风险在非鳞NSCLC中发生率为2.3%。


一项Ⅳ期研究表明,在2212名应用贝伐治疗的患者中,30名患者出现肺栓塞,28人为3度以上。196名患者出现PH,15人为3度以上。


FDA的上市后分析表明,截止到当时已有96名患者出现ILD。也有出现气胸的病例,可能与胃肠穿孔有关。


Ⅰ期研究表明6例贝伐联合放疗患者出现了4例的2-3度放射性肺炎。


舒尼替尼


舒尼替尼可以治疗肾细胞癌(RCC)和分化良好的胰腺神经内分泌瘤(pNET)。


肺毒性发生率低。有间质性肺炎发生的散在病例报道。


第一例减量后缓解;第二例应用高剂量激素后缓解;第三例出现肺纤维化,应用激素、吸氧、抗生素、停药等方法后缓解;第四例减量后即缓解。


索拉非尼


索拉非尼是目前肝癌的标准用药,还能治疗肾癌、放射性碘耐药的甲状腺癌。


主要的Ⅲ期研究结果结果中无任何索拉非尼相关肺毒性。Ⅳ期的GIDEON研究、SOFIA研究、BATTLE研究中也无报道。


但是在散发病例报道中有人指出索拉非尼可能会与肺炎有一定的相关性。


上市后分析表明,有62例患者应用索拉非尼后出现了肺损伤(总例数为13,600例)。


帕唑帕尼


帕唑帕尼是一个口服的TKI,可以治疗软组织肉瘤。


PALETTE研究中表明,其二线治疗可将软组织肉瘤的PFS从1.6个月提升至4.6个月。


该研究中的246例患者中有8名患者出现肺炎。


抗表皮生长因子受体治疗


曲妥珠单抗


曲妥珠单抗治疗乳腺癌、胃癌的适应证相信无须赘述。


曲妥珠单抗相关肺毒性很罕见。主要的临床研究结果中,药物过敏后出现的严重AE是唯一的肺脏相关毒性。心脏毒性导致的慢性心衰会继发呼吸困难。


也有一些散在病例表明单药曲妥珠单抗可以引起间质性肺炎。


T-DM1


T-DM1已被批准治疗转移性或复发性HER-2阳性乳腺癌。


肺毒性发生率较低。间质性肺炎的发生率大概为1.1%。应用T-DM1时,也有出现1-2度咳嗽的病例,1例出现了3度咳嗽。


THERESA研究中有一例5级肺炎,1例3级肺栓塞,40例1-3度咳嗽发生。


帕妥珠单抗


帕妥珠单抗是另外一种用于乳腺癌的抗HER-2药物。肺毒性也较为罕见。


在Ⅱ期临床中有出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的患者(3-4度),也有出现咳嗽和呼吸困难(全等级/3-4度)的患者。


联合Trastuzumab emtamsine时可见胸腔积液的病例。在新辅助治疗的NeoSphere-trial中,没有肺毒性报道。


联合卡培他滨时出现1例肺栓塞患者。


西妥昔单抗


西妥昔单抗是一个抗EGFR IgG1单克隆抗体。现在主要用于转移性结直肠癌(mCRC)治疗和头颈鳞癌(SCCHN)治疗。


肺毒性也较为罕见。但是,其气道超敏反应发生率可达3%。主要在第一次输液时发生(约90%左右的病例)。


帕尼单抗


帕尼单抗是抗EGFR的人IgG2单克隆抗体。用于RAS野生型的mCRC治疗。


肺毒性非常罕见。并且只有一例(<0.5%)的患者出现3度以上输液反应。


也有十分罕见的肺纤维化出现。


一代抗EGFR TKIs


吉非替尼和厄洛替尼是一代EGFR TKIs。对EGFR突变的NSCLC效果良好。厄洛替尼也有胰腺癌适应证。


多个临床研究表明,吉非替尼和厄洛替尼与间质性肺炎(ILD)发生密切相关。FDA的50000例吉非替尼上市后分析表明,1%的患者出现了ILD。


最近Meta分析表明接受吉非替尼出现ILD的概率为1.2%。


ILD一般在开始治疗后的3-7周发生。


间质性肺炎的管理:临床医生在应用TKIs时需要密切注意ILD的发生。尤其是既往有肺纤维化的患者。EGFR-TKIs引起ILD管理最重要的一环就是尽早确诊。


ILD的4大诊断标准为:进行性的呼吸困难、伴或不伴咳嗽/发热、缺乏感染证据、影像学表现符合ILD,如果有条件可以病理证实。


最有用的处理方法包括:停药、支持治疗、激素治疗。现在尚无探究激素是否获益的临床研究。


大多数患者治疗后均可好转,很小部分患者会出现ILD病情反复。


阿法替尼


阿法替尼是抗EGFR,HER-2,ErbB4的二代TKIs。治疗DEL19/L858R突变的NSCLC患者。


LUX-LUNG 3研究表明,ILD发生率在1%左右。2名患者可能死于治疗相关呼吸衰竭。


LUX-LUNG 6研究中4度间质性肺炎的发生率<1%,停药和激素治疗后好转。


LUX-LUNG 1研究中有患者既往存在肺炎恶化的报道。


在HER-2阴性乳腺癌患者的临床研究中,入组的50例患者中有1例出现致死性的支气管出血。


拉帕替尼


拉帕替尼是一个小分子TKIs,用于进展期乳腺癌的治疗。


肺毒性很罕见。在单药拉帕替尼Ⅰ期临床研究中有1例患者出现肺栓塞。


LEAP研究中拉帕替尼联合卡培他滨的4283例患者,仅有0.2%的ILD、肺炎、肺渗出发生率。肺栓塞的发生率也仅有0.7%。


免疫检查点抑制剂


免疫检查点抑制剂最近在各个癌种中均显现出了良好的疗效。包括CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂等。


其不良反应机制与细胞毒治疗的不良反应完全不同,称为免疫相关不良反应(irAEs)。主要的肺毒性为肺炎和肺水肿,其他非irAEs包括咳嗽和呼吸困难等。


抗CTLA-4抑制剂


肺炎发生率较低(<1.5%),其非特异性症状包括咳嗽、呼吸困难或发热,在治疗前12周回到停药后数月均有可能发生。


休息时缺氧、呼气困难、影像学证据是免疫治疗相关肺炎的主要诊断标准。疑似肺炎时,必须经过呼吸科专家会诊。


根据不良反应管理指南,出现3-4度肺炎时需停药。应用激素时,预防激素相关不良反应也应和感染概率增加引起足够重视。


PD-1抑制剂


PD-1抑制剂的全级肺炎发生率为3%左右,3/4级肺炎发生率≤1%。


有应用PD-1抑制剂发生肺炎致死的病例报道,但是很罕见。


相比与CTLA-4抑制剂,Nivolumab的肺炎发生率较低。但是Pembrolizumab和ipilimumab对比,3-5度肺炎发生率无差异。


PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂


联合治疗时,肺炎的发生率上升。在一项nivolumab联合ipilimumab的临床研究中,3-4度肺炎的发生率为6%。


治疗相关死亡中也有呼吸衰竭和PH的报道。


ALK抑制剂


克唑替尼


是ALK, ROS-1和c-MET激酶抑制剂,被批准用于ALK阳性的转移性NSCLC。其肺毒性包括呼吸困难、上呼吸道感染、肺炎、肺栓塞、ILD、ARDS等。


肺炎和ILD比较严重,甚至致命。在一项克唑替尼的Ⅲ期临床研究中,有治疗相关ILD和肺损伤致死的报道。


严重肺炎的发生率为1.6%。症状主要发生在前两个月,应与疾病进展、感染、放疗后改变等相鉴别。发生肺炎后需停药。


二代ALK抑制剂


色瑞替尼也有导致ILD的风险,在59例患者的Ⅰ期研究中,4例出现ILD,停药后均缓解。


艾乐替尼的Ⅰ/Ⅱ期研究中表明,咳嗽是常见的不良反应,发生率为26%。


在125例患者中,有12例出现其他肺部症状。包括呼吸困难、缺氧、影像学改变等。



参考文献

1. Grothey A, Galanis E. Targeting angiogenesis: progress with anti-VEGF treatment with large molecules. Nat Rev

Clin Onco2009;6:507-18

2. Barber NA, Ganti AK. Pulmonary toxicities from targeted therapies: a review. Target Oncol 2011;6:235-43. l 

A well-documented, rather short review of the known toxicities. A good baseline.

3. Brandes AA, Bartolotti M, Tosoni A, et al. Practical management of bevacizumab-related toxicities in glioblastoma. Oncologist 2015;20:166-75

4. Ranpura V, Hapani S, Wu S. Treatment-related mortality with bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. JAMA 2011;305:487-94

等等多篇,略.

拓展阅读

温故知新|常见分子靶向药物的不良反应及处理

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